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原始生殖細胞（Primordial germ cell, PGC）是發育過程中最早建立的一群生殖細胞。作為最早形式的生殖干細胞，PGC是有性生殖動物生殖發育的基礎，因而受到了廣泛的關注。PGC的形成目前有兩種學說，第一種是以小鼠和人為代表的“后成論”，PGC由其周圍細胞分泌的信號誘導形成；第二種是以模式生物斑馬魚、果蠅及線蟲等為代表的“先成論”，PGC是由卵母細胞生殖質(Germ plasm)決定，早期胚胎發育過程中獲得生殖質組分的細胞將特化為PGC。
斑馬魚生殖質在早期胚胎卵裂過程中逐漸向分裂溝處聚集，生殖質聚集障礙會導致PGC無法特化形成，說明生殖質聚集對PGC特化是必需的。但目前對機體如何調控生殖質聚集所知甚少。
中國科學院水生生物研究所胡煒研究員團隊研究發現sinhcaf基因敲除的斑馬魚胚胎特化形成的PGCs數目減少，成年后性別偏向雄性，而sinhcaf過表達胚胎特化形成的PGCs數目增加，成年后性別偏向雌性。敲除家系中異位過表達sinhcaf可恢復突變體中PGCs數目和性別比例。對sinhcaf調控斑馬魚PGC形成的分子機制進行研究，發現Sinhcaf是組蛋白去乙酰化酶復合體的組分之一，敲除sinhcaf后引起斑馬魚FG時期卵泡中組蛋白3乙酰化水平顯著升高，伴隨著驅動蛋白家族基因kif26ab表達顯著下降，CHIP實驗表明Sinhcaf能靶向結合在驅動蛋白基因kif26ab的轉錄調控區，且突變體中kif26ab轉錄調控區的組蛋白3乙酰化水平上調，體外實驗發現Sinhcaf可促進kif26ab啟動子驅動的基因轉錄，表明Sinhcaf 對kif26ab基因轉錄激活有直接調控作用。敲降kif26ab基因出現與sinhcaf敲除相似的表型，即聚集到分裂溝處的生殖質含量顯著減少；而過表達kif26ab能部分拯救sinhcaf敲除導致的生殖質聚集障礙。
以上發現表明斑馬魚的生殖質聚集和PGC特化需要Sinhcaf介導的組蛋白去乙酰化的調控作用，并進一步證實該調控作用是通過靶向激活驅動蛋白因子kif26ab的轉錄而實現(圖1)。相關成果于5月9日以Sinhcaf-dependent histone deacetylation is essential for primordial germ cell specification為題在EMBO Reports上發表。該原創發現擴展了目前對組蛋白去乙酰化過程的生物學功能認知，對于深入理解PGC特化形成的分子機制以及組蛋白去乙酰化在生殖干細胞形成及發育中的生物學功能有重要意義。
圖1 Sinhcaf通過kif26ab調控斑馬魚生殖質聚集和PGC特化的作用模式圖
水生所胡煒研究員為論文通訊作者，陶彬彬博士和胡紅玲博士為論文共同第一作者, 加拿大渥太華大學Vance Trudeau教授，水生所朱作言院士、孫永華研究員、葛峰研究員、羅大極研究員、陳戟博士及博士研究生陳露參加了該研究工作。該研究得到國家自然科學基金創新研究群體、中國科學院戰略性先導科技專項（A類）、中科院國際伙伴計劃及國家重點研發計劃等項目的資助。
原文鏈接：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202154387